中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所胡海教授聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)研究，首次闡明了乳腺癌微環(huán)境中惡性細(xì)胞與免疫細(xì)胞通過(guò)精氨酸代謝協(xié)作促進(jìn)免疫逃逸的分子機(jī)制，為靶向代謝的聯(lián)合免疫治療提供了新思路。

腫瘤微環(huán)境作為包含異質(zhì)性細(xì)胞群體的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，其代謝交互網(wǎng)絡(luò)對(duì)疾病進(jìn)程具有重要調(diào)控作用。研究團(tuán)隊(duì)采用單細(xì)胞測(cè)序聯(lián)合代謝組分析技術(shù)，發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞通過(guò)主動(dòng)分泌精氨酸，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）發(fā)生代謝重編程。這種代謝協(xié)作促使 TAM 內(nèi)多胺合成通路異?；罨?，特別是精胺的過(guò)量生成通過(guò)表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向免疫抑制表型轉(zhuǎn)化。

研究發(fā)現(xiàn)，臨床乳腺癌患者血清精氨酸水平與腫瘤進(jìn)展呈顯著正相關(guān)，但該促癌效應(yīng)嚴(yán)格依賴于完整免疫系統(tǒng)的存在。在免疫缺陷模型中，外源補(bǔ)充精氨酸未能顯著加速腫瘤生長(zhǎng)，這提示其促癌作用主要通過(guò)免疫調(diào)控途徑實(shí)現(xiàn)。

機(jī)制研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞內(nèi)精胺的異常積累通過(guò)調(diào)控 DNA 去甲基化酶活性，重塑關(guān)鍵免疫調(diào)控基因的表觀遺傳。這種表觀重編程促使 TAM 分泌免疫抑制因子，顯著抑制 CD8+?T 細(xì)胞的活化與功能。而采用 FDA 批準(zhǔn)的多胺合成抑制劑 DFMO 阻斷該代謝軸，可有效逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，抑制腫瘤進(jìn)展。

該研究首次揭示了介導(dǎo)精氨酸促癌功能的主要細(xì)胞間協(xié)作，不僅解釋了既往研究中精氨酸功能異質(zhì)性的爭(zhēng)議，也為相關(guān)提供了新的思路。研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，靶向干預(yù)腫瘤細(xì)胞-TAM 間的精氨酸-多胺代謝軸，可有效增強(qiáng)現(xiàn)有免疫治療的應(yīng)答效率。目前，基于該發(fā)現(xiàn)的臨床試驗(yàn)正在積極籌備中。

2025 年 4 月 3 日，相關(guān)腫瘤代謝調(diào)控的最新研究成果以Cancer cell-derived arginine fuels polyamine biosynthesis in tumor-associated macrophages to promote immune evasion為題，?在線發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊?Cancer Cell上。據(jù)悉，這項(xiàng)歷時(shí)五年的系統(tǒng)性研究整合了細(xì)胞模型、小鼠模型及臨床隊(duì)列等多維度證據(jù)鏈。通訊作者胡海教授表示，該成果標(biāo)志著腫瘤代謝研究從單一細(xì)胞類型分析向微環(huán)境整體網(wǎng)絡(luò)解析的重要轉(zhuǎn)變，為開(kāi)發(fā)「代謝微環(huán)境重塑」治療策略奠定了理論基礎(chǔ)。

圖 1. 乳腺癌細(xì)胞與 TAM 間通過(guò)精氨酸代謝交互促進(jìn)腫瘤發(fā)展的機(jī)制圖